El grupo del profesor Juan Pedro Bolaños coordina un trabajo de investigación en la Universidad de Salamanca que, en colaboración con el Dr. Giovanni Marsicano (Burdeos), permite identificar el mecanismo bioquímico responsable de la interacción social.

La sociabilidad es un tipo de comportamiento de enorme sofisticación que nunca se había estudiado desde una perspectiva bioquímica. En el trabajo que Bolaños y Marsicano publican hoy en la revista Nature, realizado en ratón, se desvela que las mitocondrias de los astrocitos coordinan una compleja red de señales moleculares que permite a las neuronas modular la interacción social.

Bolaños lleva varios años investigando la importancia del metabolismo energético de los astrocitos en la funcionalidad neuronal y el comportamiento del organismo. Así, su grupo ha permitido descifrar que los astrocitos, un tipo de células nerviosas no neuronales muy abundante en nuestro cerebro, pero de función bastante desconocida, son clave en el control del metabolismo cerebral y la actividad neuronal. Mediante su participación en el metabolismo energético, los astrocitos ejercen un fino control de nuestro cerebro y, por tanto, de nuestro organismo. En concreto, las mitocondrias, pequeños orgánulos que prácticamente todas las células de nuestro organismo poseen en su interior para fabricar la energía necesaria para realizar sus funciones, modulan su eficacia energética mediante la disposición estructural de unos componentes proteicos presentes en su interior denominados globalmente cadena respiratoria mitocondrial. Bolaños había identificado anteriormente que las mitocondrias de los astrocitos ordenan su cadena respiratoria mitocondrial de una manera muy particular que les permite ser ineficientes energéticamente, pero altamente eficaces en la formación de las moléculas denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Gracias a esta disposición estructural de la cadena respiratoria mitocondrial que produce grandes cantidades de ROS, los astrocitos mantienen activa la compleja red de circuitos neuronales necesaria para el equilibrio funcional de nuestro cerebro.

De forma paralela e independiente, el grupo de investigación del Dr. Giovanni Marsicano, del INSERM en Burdeos, había identificado previamente que las mitocondrias de las células cerebrales presentan unas proteínas que actúan como receptores de cannabinoides, es decir, que reciben o advierten de la presencia de estos compuestos, tanto si son endógenos (producidos por nuestro organismo) como exógenos (consumidos). Así, además de fabricarse de forma endógena por nuestro organismo, los cannabinoides constituyen un amplio y complejo grupo de moléculas derivadas de la planta Cannabis sativa (marihuana). Es más, Marsicano descubrió que la activación de los receptores cannabinoides presentes en la mitocondria causa unas alteraciones moleculares que, en principio, podrían estar alterando la eficiencia energética y, por ende, la formación de ROS que Bolaños había descubierto en los astrocitos. Bolaños contactó con Marsicano para proponerle una colaboración consistente en intentar descifrar si la interacción de los cannabinoides con sus receptores mitocondriales en los astrocitos afectaría a la compleja red de señalización que permite la funcionalidad neuronal y, por tanto, del organismo. Esta posibilidad, que nunca se había estudiado anteriormente, podría evidenciar que las mitocondrias de los astrocitos, gracias a la participación de los receptores cannabinoides allí presentes, coordinarían complejas funciones cerebrales responsables de nuestro comportamiento.

De esta forma, ambos grupos de investigación deciden colaborar para coordinar de forma armonizada un complejo estudio encaminado a demostrar esta hipótesis. Esta investigación fue realizada en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto Universidad de Salamanca-CSIC al que, junto al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Bolaños forma parte. El trabajo se financió principalmente por un proyecto que Bolaños obtuvo de los National Institutes of Health-National Institutes of Drug Abuse (NIH-NIDA), de los Estados Unidos de América. También se cofinanció con fondos obtenidos de la Agencia Estatal de Investigación y del Instituto de Salud Carlos III, organismos dependientes del Ministerio de Ciencia e Innovación. La mayoría del trabajo bioquímico la realizó el Dr. Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral financiado por el Centro en Red de Fragilidad y Envejecimiento (CIBERFES, Instituto de Salud Carlos III) en el grupo de Bolaños, y participaron de forma muy decisiva otros investigadores del grupo de Marsicano, entre los que destaca el Dr. Arnau Busquets-García (ahora en el Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar de Barcelona) y el Dr. Étienne Hébert-Chatelain (ahora en la Universidad de Moncton de Canadá), encargados del estudio del comportamiento social y que comparten con Daniel Jiménez-Blasco la primera autoría del artículo publicado en Nature.

Se administró el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en ratones modificados genéticamente para que fueran, o no, sensibles a los efectos del THC en las mitocondrias de los astrocitos. Se observó que este tratamiento desencadenó un efecto compatible con insociabilidad en los ratones normales, pero no en los que eran insensibles a los efectos del THC. Dado que la falta de interacción social es uno de los efectos secundarios del consumo abusivo de cannabis, se creyó oportuno desenmarañar el proceso completo de señalización molecular responsable de este fenómeno. Así, se descubrió que la cadena respiratoria mitocondrial de las mitocondrias de los astrocitos sufría una importante variación en su organización estructural que les impedía producir altas cantidades de ROS. En concreto, se demostró que la activación de los receptores cannabinoides (concretamente, los del subtipo 1) de las mitocondrias de los astrocitos por la administración de THC promovía la destrucción parcial de uno de los componentes más importantes de esta cadena (el complejo I), responsable de la mayoría de los ROS que generan las mitocondrias. La consecuente disminución de estos ROS produjo la desactivación de una proteína que actúa como sensor de ROS (HIF1 o hipoxia-inducible factor) que mantiene activa la vía metabólica denominada glucolisis. Por tanto, la desactivación de HIF1 hizo descender la glucolisis, que es muy importante para los astrocitos, repercutiendo en una bajada de la liberación al espacio extracelular de uno de los productos finales de esta vía metabólica: el lactato. En condiciones normales, el lactato que producen los astrocitos se utiliza por las neuronas vecinas para obtener la energía necesaria para mantener la neurotransmisión. En este trabajo se demuestra que el declive del suministro de lactato de los astrocitos a las neuronas que desencadena la administración de THC produce, en las neuronas, estrés redox, es decir, un aumento dañino de ROS por sus mitocondrias. Este estrés redox causa una disfunción en la neurotransmisión y, por tanto, en determinados circuitos neuronales, ocasionando la pérdida de sociabilidad en los ratones.

Estos hallazgos son muy relevantes en Biología por diferentes razones. Así, suponen la primera demostración directa de que uno de los efectos conductuales secundarios del abuso de cannabis (por ejemplo, el deterioro social) se debe a una alteración del metabolismo energético cerebral. Por otro lado, revelan que las mitocondrias de un tipo específico de células nerviosas no neuronales (los astrocitos) coordinan una compleja red de señales que les permite comunicarse con las neuronas para controlar funciones conductuales complejas como es la sociabilidad. Además, el desciframiento de una vía molecular de señalización tan compleja ofrece numerosas oportunidades farmacológicas de investigación en el futuro para intentar paliar los efectos secundarios negativos causados por el uso terapéutico del cannabis.

Referencia completa del artículo

Jimenez-Blasco D*, Busquets-Garcia A*, Hebert-Chatelain E*, Serrat R, Vicente-Gutierrez C, Lopez-Fabuel I, Resch M, Resel E, Saraswat D, Varilh M, Cannich A, Bonilla-Del Rio I, Bellocchio L, Almeida A, Puente N, Lopez-Rodriguez ML, Lutz B, Piazza PV, Guzman M, Bouzier-Sore AK, Grandes P, Bolaños JP# & Marsicano G#.

Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects.

Nature (volumen 583, número del 9 de julio de 2020) (doi.org/10.1038/s41586-020-2470-y).

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