El daño en el ADN es una de las mayores fuentes de inestabilidad genética y cáncer en los seres vivos. Para evitar las consecuencias del daño en el ADN, las células tienen tres tipos de rutas conservadas evolutivamente: la de activación de la respuesta al daño en ADN, los mecanismos de reparación y la ruta de tolerancia, que permite la replicación del genoma incluso con daño.
Conocer los mecanismos funcionales de cada una de ellas es crucial para entender los procesos de pérdida de estabilidad genómica, característica de las células tumorales. El grupo del Centro de Investigación del Cáncer, centro mixto de la Universidad de Salamanca y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, dirigido por Avelino Bueno, está centrado en la caracterización funcional del proceso de tolerancia al daño en el DNA. Esta ruta tiene un papel clave en proteger la viabilidad celular durante la replicación y lo hace de dos formas diferentes, bien promoviendo el uso de ADN polimerasas especializadas alternativas, o bien mediante el cambio de molde para evitar aquellas lesiones en el ADN que bloquean la síntesis procesiva normal.
Ambas ramas de la tolerancia son controladas mediante la ubiquitilación de PCNA (antígeno nuclear de proliferación celular). Aunque el mecanismo que ubiquitina PCNA en nuestras células se conoce al detalle, sin embargo, el control de la desubiquitilación de este factor procesivo de la replicación y su significado funcional eran hasta hace poco tiempo desconocidos.
“En los últimos años, nuestro grupo ha caracterizado molecularmente este proceso e identificado sus componentes principales en dos modelos experimentales diferentes. Este nuevo trabajo nos ha llevado a la identificación de dos proteínas, Ubp10 y Ubp12, como las ubiquitín-proteasas de S.cerevisiae implicadas en este proceso. Hemos comprobado que ambas actúan en las propias horquillas de replicación. Ubp10 y Ubp12 revierten in situ la ubiquitilación de PCNA tan pronto como esta se produce, y, de esta forma, evitan tanto el reclutamiento de las ADN polimerasas de translesión como el cambio de molde en los sitios de síntesis de novo de ADN. Nuestros datos ponen de manifiesto que la desubiquitilación de PCNA es un eje central en el control de la tolerancia al daño durante la replicación”, señala el investigador y catedrático de Microbiología de la Universidad de Salamanca Avelino Bueno.
Artículo de referencia:
Álvarez, V., Frattini, C., Sacristán, M., Gallego-Sánchez, A., Bermejo, R. and Bueno, A. (2019). PCNA Deubiquitylases Control DNA Damage Bypass at Replication Forks. Cell Reports 29: 1-13. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.054