El trabajo establece, por primera vez, el mecanismo completo de activación de una familia de proteínas implicadas en cáncer

Este mecanismo explica tanto su activación en respuestas fisiológicas normales como en células cancerosas

Este conocimiento puede dar lugar a nuevas vías para inhibir estas proteínas, tanto en cáncer como otras enfermedades de alta incidencia como la obesidad y el síndrome metabólico

El estudio ha sido publicado en la revista ‘Science Signaling‘

Las proteínas Vav juegan papeles muy importantes en la regulación de la proliferación y migración celular y, fisiológicamente, en respuestas cardiovasculares, inmunes y metabólicas. Además, se sabía que algunas alteraciones en podían inducir su activación espuria, dando lugar a procesos tumorales y metastáticos en diversos tipos celulares.

Durante estos últimos años se pudo demostrar que la actividad normal de estas proteínas estaba regulada a través de una modificación química basada en la incorporación de grupos fosfato (fosforilación). También se sabía que dicha modificación daba lugar a un cambio estructural que permitía la activación de las mismas. Sin embargo, hasta ahora, no se sabía a ciencia cierta cómo se producía dicha regulación a nivel molecular y conformacional. Ello impedía, a su vez, saber también la razón última por la cual estas proteínas se activaban anormalmente en patologías como el cáncer o enfermedades metabólicas.

En este trabajo, que ha sido publicado en la revista Science Signaling, se describe por primera vez el mecanismo estructural que determina la activación de estas proteínas a través de su fosforilación. Esto ha permitido explicar el por qué de su estado inactivo en ausencia de fosforilación, el mecanismo intramolecular implicado en el proceso de activación y, lo que es quizá más importante, explicar el mecanismo por el cual algunas alteraciones genéticas presentes en tumores determinan la generación de proteínas Vav activadas constitutivamente. Este avance permitirá abordar nuevas vías de investigación para, basándose en este nuevo mecanismo, bloquear la actividad descontrolada de estas proteínas en enfermedades como el cáncer, procesos autoinmunes e inflamatorios crónicos, la obesidad o el síndromes metabólico.

“Lo que hemos descubierto es que estas proteínas se inactivan a través de un abrazo molecular entre sus dos extremos, lo que da lugar a una conformación completamente cerrada que les impide actuar dentro de las células. Sin embargo, una vez fosforiladas, se induce un cambio conformacional que elimina dicho abrazo intramolecular, dando lugar a una forma abierta que las hace completamente activas”, explica el Dr. Xosé Bustelo, profesor de investigación del CSIC que trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, un centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca. Una aportación adicional es que, “gracias al descubrimiento de este mecanismo, ahora sabemos también la razón última que determina la activación espuria de las mismas tras su mutación”, apunta el Dr. Bustelo.

“Una ventaja de este hallazgo es que, ahora, conocemos en detalle cómo se activan estas oncoproteínas tanto en procesos biológicos normales como en patologías, lo que nos permitirá diseñar fármacos más precisos para evitar dicha activación”, señala la autora principal del artículo, María Barreira. “Aunque esto está todavía por llevar a cabo, creemos que tiene interés puesto que hay una gran variedad de enfermedades de alta incidencia que parecen depender de la actividad de estas proteínas para su desarrollo y progresión maligna”, añade María Barreira.

Desde un punto de vista biológico, este es un hallazgo muy llamativo porque, según apunta el Dr. Bustelo, “hemos visto que este mecanismo está altamente conservado en la evolución, al detectarse incluso en miembros de la familia Vav presentes en humanos, ratón y moscas”.

Junto con los Dres. Xosé R. Bustelo y María Barreira, este trabajo ha contado con la colaboración de dos estudiantes de doctorado del laboratorio del Dr. Bustelo (Salvatore Fabbiano y Jorge Couceiro) y de miembros de grupos de investigación de los Dres. Óscar Llorca (CSIC, Madrid), Jorge Fernández (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid) y Guillermo Montoya (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid).

Xosé R. Bustelo (Iria Flavia, Padrón, A Coruña, 1962), es doctor en Biología por la Universidad de Santiago de Compostela y, actualmente, Profesor de Investigación del CSIC. El Dr. Bustelo dirige, además, la Unidad de Genómica y Proteómica del Centro de Investigación del Cáncer.

María Barreira (Oviedo, 1984) hizo la licenciatura de Biología en la Universidad de Oviedo y, posteriormente, su tesis doctoral en el laboratorio del Dr. Bustelo. Recientemente se ha trasladado a la Universidad de Cambridge (Reino Unido) para la realización de su formación postdoctoral.

Óscar Llorca es Profesor de Investigación del CSIC especializado en el análisis de estructuras de proteínas por técnicas de microscopía electrónica que trabaja en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid.

Jorge Fernández es responsable de la Unidad de Biotecnología del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid.

Guillermo Montoya es actualmente investigador principal del CNIO, especializado en la determinación de la estructura de proteínas por técnicas de cristalografía. Debido a los recortes, próximamente establecerá su laboratorio en el The Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research (Dinamarca).

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